2024年7月8日，国际著名期刊Cancer Cell上揭晓了题为Spatiotemporal single-cell analysis decodes cellular dynamics underlying different responses to immunotherapy in Colorectal Cancer的研究论文[1]。该研究动态追踪了却直肠癌患者在免疫治疗下原位癌灶及外周系统的时空转变，通过系统性判断“细胞程序”展现了肿瘤微情形中多种细胞类型在免疫治疗历程中的协同演化纪律，进一步剖析了外周免疫系统对免疫治疗疗效的要害作用，建设了基线水平外周CD8 T细胞的激活状态与患者疗效的关联，为明确免疫治疗响应差别提供了新的视角。
这项研究由北京大学肿瘤医院武爱文教授课题组团结北京大学生物医学前沿立异中心（BIOPIC）张泽民院士课题组历时六年完成的。
近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法在癌症治疗领域取得了令人瞩目的效果。其治疗历程可激活以 T 细胞为焦点代表的抗肿瘤反应，这一历程陪同着肿瘤微情形（TME）的重塑和全身系统免疫的改变。然而，在结直肠癌（CRC）中，这种治疗手段只在dMMR/MSI-H、POLE热门突变患者中有用，怎样提高占有90%的大大都MSS结直肠癌的疗效成为临床医生最为关注的问题。
针对此问题，自2018最先北京大学肿瘤医院武爱文教授团队就开展了前瞻性的临床研究，以探索新辅助放化疗团结免疫治疗能否改善pMMR/MSS局部希望期直肠癌的疗效。2021年该团队在海内该领域顶级杂志《中华胃肠外科杂志》上首先报告了先期的探索效果[2]。2024年2月21日，命名为PKUCH-R04（NCT04340401）的前瞻性II期临床研究历经六年，最终在国际外科学排名第一的期刊JAMA Surgery上揭晓了题为Total Neoadjuvant Therapy With PD-1 Blockade for High-Risk Proficient Mismatch Repair Rectal Cancer的研究效果[3]。该研究纳入25名患者，其中22人完成了整个治疗妄想。研究效果显示，33.3%的患者实现了病理完全缓解（pCR），48%的患者抵达了临床完全缓解（图1）。该研究证实，CAPOX团结PD1抑制剂诱导治疗序贯长程放化疗和牢靠化疗在治疗高危中低位直肠癌患者的清静性与有用性，有助于实现pMMR/MSS直肠癌患者更高的pCR率及器官保存。同时对行列肿瘤样本举行了全外显子组测序，对患者血液样本举行了ctDNA Panel检测，效果发明LRP1B基因的突变与高肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤新生抗原负荷（TNB）相关，同时高肿瘤突变负荷患者均在治疗中获益，突显了LRP1B基因作为该治疗方法下潜在生物标记物的展望价值.
图1 临床研究实验设计与效果
深入明确肿瘤微情形中细胞和分子的动态转变是进一步优化现有治疗战略的主要基础。为此，北京大学肿瘤医院武爱文教授团队团结北京大学生物医学前沿立异中心（BIOPIC）张泽民课题组开展了深入长期的研究。团结研究团队对22名接受新辅助PD-1阻断治疗的CRC患者举行了一连追踪，通过一连多点采样，网络了共169破例周血、肿瘤和相近正常组织样本，进而使用单细胞转录组测序(scRNA-seq)和单细胞TCR测序(scTCR-seq)手艺，详细描绘了免疫治疗下动态的结直肠癌免疫图谱（图2）。
图2 研究实验设计与手艺框架
通过对治疗历程中TME细胞的行为模式举行剖析，研究判断出TME中与免疫治疗响应水平亲近相关的三个协同转变的细胞程序：三级淋投合构程序（TLS-like program）、肿瘤富集程序（Tumor-enriched program）以及组织重构程序（Tissue-reconstruction program）。陪同治疗历程，两组响应患者中皆显示出三级淋投合构相关的信号增强。别的，完全响应者中组织重构程序信号增强，提醒逐渐趋于正；淖橹峁。而部分响应者显示出逐渐增强的肿瘤富集相关信号。研究者特殊关注到耗竭T细胞在细胞程序中的突出作用，并通过TCR追踪的方法判断出肿瘤特异性CD8 T细胞群体(Ttr-like cells)。在基线水平该类群品貌更高的患者普遍显示出在免疫治疗后更优的疗效，完全响应的患者中终末耗竭亚群（Text）品貌降低，转而积累了更多具有前体特征亚群（Texp），而部分响应患者中则仍能视察到大宗Text，提醒PD-1阻断治疗在差别水平响应患者中对Ttr-like细胞耗竭历程的阻断效果保存差别。除此之外，研究者还发明外周循环在免疫治疗历程中的加入，并在在循环CD8+ T细胞中判断出一组与MHC II相关的基因指标，可在治疗前有用展望治疗响应（图3）。这一发明为展望PD-1阻断治疗疗效提供了新的分子标记物，有望在临床实践中进一步推动个体化医疗计划的制订。
图3 研究的主要发明
该研究对新辅助免疫治疗前后差别响应人群的细胞和分子动态转变举行了高区分率的剖析。研究效果推进了现在对ICB治疗下对结直肠癌患者TME和全身免疫的明确，为精准治疗战略的进一步优化提供了新的思绪。
上述研究效果是北京大学着力推进临床基础交织融合的效果。临床团队成员包括北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心武爱文教授、李英杰副主任医师、影像科张晓燕主任医师、病理科李忠武主任医师、张丽主治医师等；基础研究团队成员包括北京大学BIOPIC张泽民院士、王东方副研究员、博士研究生陈宇卿、北京大学肿瘤医院高宇晔博士研究生等。该研究受到科技部国家重点研发妄想、国家自然科学基金、北京市科学手艺委员会和北京市医院治理中心相关基金资助。
参考文献
1. Chen Y, Wang D，Li Y, Lu Q, Si W, Bo Y, Chen X, Ye Z, Fan H, Liu B, Liu C, Zhang L, Zhang X, Li Z, Zhu L, Wu A, Zhang Z. Spatiotemporal single-cell analysis decodes cellular dynamics underlying different responses to immunotherapy in Colorectal Cancer. Cancer Cell 2024
2. 李英杰，张丽，董秋石，蔡勇，张扬子，王林，姚云峰，张晓燕，李忠武，李永恒，孙应实，王维虎，武爱文.程序性细胞殒命卵白1抗体团结全程新辅助放化疗治疗高危害局部希望期中低位直肠癌患者的近期下场［J］. 中华胃肠外科杂志，2021，24（11）：998?1007
3. Li Y, Pan C, Gao Y, Zhang L, Ji D, Cui X, Zhang X, Cai Y, Zhang Y, Yao Y, Wang L, Leng J, Zhan T, Wu D, Gao Z, Sun YS, Li Z, Luo H, Wu A. Total Neoadjuvant Therapy With PD-1 Blockade for High-Risk Proficient Mismatch Repair Rectal Cancer. JAMA Surg. 2024;159(5):529-537.
(北京大学肿瘤医院）